El lugar y la fecha de nacimiento han sido históricamente discutidos, pero se decantan por Madrigal, que era entonces una pequeña villa de realengo donde eventualmente residía su madre.
Desde los tres años, Isabel había estado comprometida con Fernando, hijo de Juan II de Aragón, sin embargo, su hermano Enrique IV rompió este acuerdo y con 16 años, fue comprometida con Pedro Girón de 43, Maestre de Calatrava, pero Girón murió por causas desconocidas mientras viajaba para encontrarse con ella.
En septiembre de 1468, fue proclamada Princesa de Asturias en la “Concordia de los Toros de Guisando”, donde se acordó también que su matrimonio debía celebrarse con la aprobación del monarca castellano, aunque Isabel se negó a ello despues.
Mientras tanto, Juan II de Aragón trató de negociar en secreto la boda de su hijo Fernando con Isabel, ya que ella y sus consejeros lo consideraron el mejor candidato y ante el temor de que Enrique IV abortara sus planes, Isabel escapó de Ocaña, mientras Fernando atravesó Castilla en secreto, disfrazado de mozo de mula y finalmente, el 19 de octubre de 1469 contrajeron matrimonio en Valladolid.
Dado que eran ambos primos segundos, los consejeros de Isabel falsificaron una supuesta bula del anterior Papa, Pío II, a favor de Fernando, en la que se le permitía casarse con princesa con la que le uniera un lazo de consanguinidad de "hasta tercer grado".
A la muerte de Enrique IV en 1474, Isabel se proclamó Reina de Castilla, estallando la Guerra de Sucesión Castellana, entre sus partidarios y los de su sobrina Juana “La Beltraneja”, apoyada por Portugal, conflicto al que puso fin “El Tratado de Alcaçovas” reconociendo a Isabel y Fernando reyes de Castilla, a cambio de ciertas concesiones a Portugal.
Isabel, reorganizó el gobierno y la administración, eliminó competencias a los nobles; reformó la seguridad ciudadana y la economía y concedió apoyo a Cristóbal Colón en la búsqueda de las Indias, lo que llevó al descubrimiento de América, siendo falsa la leyenda que dice que financió con sus joyas el viaje que llevaría al descubrimiento.
Durante las campañas militares, la reina estuvo siempre junto a sus hijos, siendo su ayuda decisiva para la victoria en la Guerra de Granada, haciéndose acompañar de médicos y ayudantes para atender a los heridos en el campo de batalla.
Al final de su vida, las desgracias se cebaron con ella; Las muertes de su único hijo varón, de su primogénita y de su nieto Miguel; la presunta "locura" de su hija Juana; los desaires de Felipe “el Hermoso” y la mala fortuna de su hija Catalina en Inglaterra, la sumieron en una profunda depresión que hizo que vistiera siempre de luto.
En su testamento dejó heredera a su hija Juana, pero Fernando gobernaría Castilla en su nombre hasta que el hijo de esta su hijo Carlos, cumpliera veinte años, aunque la nobleza castellana no apoyó a Fernando y este optó por retirarse a Aragón, quedando el gobierno para Felipe ”el Hermoso”, esposo de Juana, pero a los pocos meses murió repentinamente y Fernando fue nombrado regente, mientras Juana - ya totalmente loca - fue encerrada en Tordesillas por su padre, que gobernó Castilla hasta su muerte.
En 1958 el arzobispo de Valladolid, inició el proceso para la beatificación de Isabel, que sigue su curso en la actualidad, y sus partidarios afirman convencidos, que el Vaticano no la ha beatificado debido a la oposición de un "lobby” judío, que le pasa cuentas por su expulsión en 1492.
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