A la muerte de Juan II de Castilla en 1454, subió al trono su hijo Enrique IV, hermanastro de Isabel, quién años más tarde encabezó una rebelión con los nobles castellanos, que la apoyaran como heredera al trono, lo que consiguió.
Finalmente, Enrique IV, accedió a reconocerla como su legítima heredera del trono de Castilla, renunciando a que su hija Juana "La Beltraneja" fuera su sucesora, pero reservándose el derecho, de acordar el futuro matrimonio de Isabel, ya que en aquella época, los matrimonios de la realeza eran más por motivos políticos, o de interés, que por amor.
Este acuerdo lo firmaron Enrique IV e Isabel el 18 de septiembre de 1468, y lo ratificaron al día siguiente, en el acuerdo de los "Toros de Guisando" (Ávila), por cuyo nombre se conoce este tratado. Por su parte Fernando era el príncipe heredero de la Corona de Aragón, que ostentaba su padre, Juan II de Aragón y Navarra, "el Grande".
Tanto para Isabel como para Fernando, el matrimonio de ambos les convenía, en sus pretensiones de llegar a los tronos de Castilla y de Aragón, al conseguir aumentar su poder por esta unión. Y así lo acordaron, pero para celebrar la boda, había unos cuantos impedimentos.
El primer impedimento era que eran primos lejanos, los dos eran bisnietos de Juan I de Castilla y Leonor de Aragón, por lo que necesitarían una dispensa papal para casarse. Se la solicitaron al Papa Paulo II, pero se la denegó. Entonces, falsificaron una bula firmada por el difunto Papa Pío II, en la que autorizaba los matrimonios entra primos, hasta el tercer grado.
Según unos historiadores, la falsificación la realizó el Arzobispo de Toledo, Alfonso Carrillo de Acuña, y otros creen que fue el nuncio apostólico, Antonio Jacobo de Véneris.
El segundo impedimento era la oposición total de Enrique IV a ese matrimonio, además incumplía el Tratado de los Toros de Guisando, firmado en 1468. Así que por un lado, Isabel consiguió burlar la vigilancia del rey, con la excusa de visitar la tumba de se hermano Alfonso, y Fernando llegó en secreto a Castilla. Por otro lado, la bula falsificada hizo que el Obispo de Segovia, la diera por buena y autorizara la boda.
El lugar escogido para la secreta boda, fue la estancia llamada Sala Rica, del Palacio de los Vivero en Valladolid. La princesa Isabel de Castilla con 18 años, y el príncipe Fernando de Aragón con 17, contrajeron matrimonio el 19 de octubre de 1469, pasando después unos días en el Castillo de Fuensaldaña.
Cuando se conoció, la noticia de la boda y las circunstancias en las que se había celebrado, los esposos fueron excomulgados por considerarla no válida, e incestuosa, además de haber engañado al rey y al Papa. El rey Enrique IV por su parte, quitó los derechos acordados de sucesión a Isabel, en favor de su hija Juana "la Beltraneja".
Dos años después, el Papa Sixto IV, envió como delegado pontificio a Ricardo Borgia, para solucionar el problema. El cardenal hizo un trato con Fernando e Isabel, les daba la bula que legitimaba su matrimonio, a cambio de que cuando fueran reyes, concedieran a Pedro Luis Borgia, su hijo primogénito, la ciudad de Gandía y lo nombraran duque.Así pues la llamada "Bula de Simancas", solucionó el problema religioso de la boda, pero no el político.
A la muerte de Enrique IV de Castilla, en 1474, Isabel se autoproclamó reina, lo que provocó la Guerra de Sucesión, entre los seguidores de esta y los de Juana "la Beltraneja". La guerra duró desde 1475 a 1479, finalizando con la victoria de Isabel y su reconocimiento, como Reina de Castilla en las Cortes de Madrigal de 1476. Fernando fue proclamado rey de Aragón, tras las muerte de su padre Juan II en ese mismo año de 1479
Isabel I de Castilla y Fernando II de Aragón, "los Reyes Católicos", unificaron por primera vez los dos reinos, el de Castilla y el de Aragón, pasando luego a sus sucesores y creando así, la llamada Monarquía Hispánica.
Reinaron juntos hasta la muerte de Isabel en 1504, pasando entonces el trono de Castilla a su hija, Juana I de Castilla, y quedando Fernando como rey de Aragón. Los dos reinos nunca llegaron a unirse políticamente, manteniendo su separación hasta el siglo XIX, cuando España se convirtió en Estado.
El reinado de los Reyes Católicos y el descubrimiento de América, son considerados los momentos clave, del paso de la Edad Media a la Edad Moderna.
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